Die Corona-Pandemie hat die Welt ziemlich gebeutelt – aber es ist Land in Sicht, denn bekanntermaßen sind die ersten Impfstoffe verfügbar. Und natürlich schwingen sich schon wieder jede Menge selbsternannte Experten auf, vor der Impfung zu warnen – sie sei gefährlich, diene nur der Versklavung der Menschheit, enthalte einen Mikrochip etc. etc.

Das meiste davon ist so offensichtlich dämlich, dass ich nicht weiter darauf eingehe, denn ich setze mal voraus, dass die Leser meines Blogs einen IQ über 50 haben, fließend lesen und schreiben können und deshalb keine Erklärung zu Weltverschwörung und Mikrochip nötig haben.

Nichtsdestotrotz ist dem einen oder anderen nicht wirklich klar, wie eine Impfung eigentlich funktioniert und was es mit dem Begriff der mRNA-Impfung auf sich hat und deswegen spiele ich heute mal den Erklär-Bär.

Das Corona Virus

Als erstes müssen wir mal klären, was ein Virus überhaupt ist. Jeder weiß, dass Viren krank machen. Das ist aber nur halb richtig, denn keineswegs alle Viren können uns Menschen infizieren und nicht alle davon lösen auch eine Erkrankung aus. Manche aber tun das – z.B. Infuenza-Viren (Grippe), Noroviren (Gastroenteritis) oder Hepatitis-Viren (Leberentzündung). Und auch diverse Corona-Viren – die bisher bekannten verursachen v.a. Erkältungen, aber das aktuell umgehende SARS-CoV-2 Virus ist der Erreger der oft schwer und manchmal tödlich verlaufenden COVID-19 Erkrankung, die gerade um die Welt geht.

So ein Virus ist eine Art minimalistische Lebensform. Ganz streng genommen ist es gar kein richtiges Lebewesen, denn aus eigener Kraft kann es sich nicht vermehren und es hat auch keinen eigenen Stoffwechsel. Was Viren aber immer haben sind zwei Dinge

1. Ein Genom (also eine Ansammlung von Genen/Erbgut, die den Bauplan des Virus darstellen)
2. Ein paar Proteine, die das Genom quasi verpacken.

Ein Virus, das z.B. auf einem Türgriff gelandet ist kann sich weder vermehren, noch irgendwie mit seiner Umwelt interagieren. Spannend wird es erst, wenn das Virus in den richtigen Wirtsorganismus kommt – also ein anderes Lebewesen, das sich mit dem jeweiligen Virus infizieren kann. Bei der Infektion werden die Viren in Zellen des Wirts aufgenommen. Dort werden nun von den Körperzellen neue Viren hergestellt (nach dem Virus-Bauplan im Virus-Genom), die dann z.B. wieder andere infizieren können.

Exkurs: Protein-Biosythese

Unser menschliches Genom besteht aus DNA und enthält eine Vielzahl von Genen, die jeweils den Bauplan unterschiedlicher Proteine darstellen. (Jedenfalls viele davon – auf ncRNA gehe ich jetzt nicht ein.) Soll nun ein bestimmtes Protein produziert werden, dann wird von diesem Gen zunächst eine Kopie gemacht – und zwar nicht mit DNA, sondern mit RNA. Es entsteht sogenannte Messenger RNA (mRNA). Diese mRNA wird dann verwendet, um das gewünschte Protein zu produzieren.

Der komplette Prozess heißt Proteinbiosynthese und findet am laufenden Band in unserem Körper statt.

Aber zurück zum Virus: Das Genom von Corona-Viren besteht nicht aus DNA, sondern RNA. Ist eine unserer Zellen infiziert, wird diese Virus-RNA in den ganz normalen Mechanismus zur Proteinbiosynthese eingeschleust: d.h. das Virus-Genom funktioniert als mRNA – für Virusproteine. Auf diese Weise können neue Viren gebaut werden.

Der aufmerksame Leser wird nun protestieren und sagen, dass da noch was fehlt: wir haben nun zwar jede Menge neue Virusproteine, aber keine neuen Kopien des Virus-Genoms! Stimmt! Menschliche Zellen können zwar DNA kopieren (DNA zu DNA, um das eigen Genom zu vervielfältigen und DNA zu RNA für die Proteinbiosynthese) aber wir haben keinen Mechanismus um RNA-Kopien von RNA-Molekülen herzustellen. Das Virus-Genom enthält aber ein Gen für eine sog. RNA-abhängige RNA-Polymerase, die genau das kann. Und so können alle nötigen Bestandteil für neue Viren in der infizierten Zelle hergestellt werden.

Wie wehrt sich der Körper gegen Viren?

Nun sind wir nicht völlig wehrlos gegen Viren, denn unser Immunsystem hat unterschiedliche Mechanismen zur Bekämpfung von Virusinfektionen. Einer davon besteht darin, infizierte Zellen zu erkennen und gezielt zu töten. Ja – unser Immunsystem bringt gezielt unsere eigenen Zellen um, wenn sie infiziert sind. Viele Krankheitssymptome gängiger Krankheiten werden u.a. von diesem Mechanismus ausgelöst.

Ein anderer Mechanismus besteht in der Produktion von Antikörpern gegen Virusproteine. Diese Antikörper binden dann an Viren, die z.B. im Blut rumschwimmen und machen sie unschädlich (vereinfacht gesagt).

Und nun kommt der Clou: Hat unser Körper eine Infektion mit einem bestimmten Virus schon mal durchgemacht, dann kann die Antikörperproduktion rasend schnell angeworfen und so eine erneute Erkrankung verhindert werden. Aus verschiedenen Gründen klappt das nicht bei allen Viren und nicht 100% zuverlässig, aber in vielen Fällen sind wir nach einer Infektion lange Zeit immun gegen das jeweilige Virus. D.h. unser Immunsystem hat quasi "gelernt" mit dem Virus umzugehen.

Wie funktioniert eine Impfung?

Irgendwann sind schlaue Leute auf die Idee gekommen, dass es doch toll wäre, wenn wir eine Immunität aufbauen könnten, ohne vorher krank zu werden. Aber wie soll das gehen? Dafür gibt es verschiedene Lösungen.

Der Klassiker unter den Impfungen ist das Vaccinia Virus von dem sich auch das englische Wort für Impfung "vaccination" ableitet. Das Vacciniavirus gehört zur gleichen Familie wie Orthopoxvirus variolae – der Erreger der Pocken. Eine Infektion mit Vaccinia verläuft aber sehr viel milder, als eine Pockeninfektion, die auch gerne mal tödlich ausgeht (30% Lethalität!). Da Vaccinia und Orthopoxvirus variolae sich aber sehr ähnlich sind, kommt es nach einer Vaccinia-Infektion i.d.R. auch zu einer Immunität gegen die Pocken. Cool – oder?

Die Natur war aber nicht so nett, uns für jedes gefährliche Virus auch gleich den harmlosen kleinen Bruder mit zu liefern, der Immunität bringt. Und so hat der Mensch nachgeholfen und selbst nach Wegen gesucht, abgeschwächte ("attenuierte") Varianten von Viren zu erzeugen – z.B. bei sogenannten Lebendimpfstoffen, wie es sie gegen Röteln, Mumps oder Masern gibt. Dabei kommt es zu einer Infektion, die aber normalerweise harmlos ist.

Ein anderer Weg führt über sogenannte Totimpfstoffe – d.h. wir nehmen keine abgeschwächten, aber ansonsten funktionsfähigen Viren, sondern solche, die sich gar nicht mehr vermehren können oder auch nur bestimmte Bestandteile der Viren. Dabei kommt es zu keiner Infektion oder Impferkrankung mehr, sondern nur zur Immunisierung. Beispiele sind die Hepatitis-B- oder Keuchhustenimpfung.

Aber konnte man da nicht etwas von mRNA-Impfstoffen gegen COVID-19 lesen? Ja – konnte man, denn der erste bereits zugelassene Impfstoff gegen COVID-19 verwendet keinen der beiden obigen Ansätze, sondern geht noch einen weiteren Schritt in die gleiche Richtung: statt bestimmter (Protein-)Bausteine des Virus enthält ein solcher Impfstoff die mRNA dieser Proteine, also den Bauplan. Und genau, wie bei der Virusinfektion wird nun die menschliche Zelle eingespannt, um die Virusproteine herzustellen, gegen die dann eine Immunisierung erfolgt.

Das ist nicht nur elegant, sondern hat auch handfeste Vorteile. Viren verändern sich gerne mal im Laufe der Zeit. Z.B. durch Mutation, oder Rekombination. Das sehen wir z.B. bei der Grippe: Jedes Jahr muss neu geimpft werden, weil andere Virusstämme um die Erde ziehen und die Immunität aus den Vorjahren so nicht hilft. Anstatt nun mühsam jeden Virusstamm anzüchten zu müssen, um dann genug Material für den Impfstoff zu bekommen, können wir RNA-Moleküle biotechnologisch herstellen. Wird eine andere Sequenz benötigt, ist das leicht machbar.

Einen Nachteil hat das Verfahren aber auch: RNA ist ein verdammt empfindliches Zeug und zerfällt sehr schnell in seine Bestandteile, wenn man es nicht chemisch stabilisiert und extrem tiefkühlt. Daher das ganze Gedöns um die Kühlkette bei -70°C.

Ist es nicht riskant, einen noch unerprobten Impfstoff zu bekommen?

Zunächst mal: mRNA ist absolut nichts Neues – unser Körper und Viren aller Art verwenden diesen Mechanismus seit einigen hundertausend Jahren. Neu ist, mRNA als Mechanismus zur Impfung zu verwenden, aber letztlich wird hier einfach nur der natürliche Weg der Proteinbiosynthese benutzt, den sich auch jedes Erkältungsvirus zu nutze macht.

Zudem ist der Impfstoff nicht unerprobt. Jedes Medikament, das in Europa (und analog auch so ziemlich im gesamten Rest der Welt) legal ausgegeben wird, musste zuvor einen aufwändigen Entwicklungs- und Zulassungsprozess durchlaufen. Und das
sieht grob so aus:

1. Jemand hat eine Idee für ein neues Medikament oder einen Impfstoff.
2. Eine Firma entwickelt ein Verfahren, das Medikament zu produzieren. Nun beginnt ein mehrphasiger Prozess der Prüfung/Erprobung:
3. Phase 0: Labortests, z.B. in menschlichen Zelllinen, oder Geweben. Manchmal auch erste Tests an Menschen in extrem geringer Dosis.
4. Phase I: Vorläufige Tests der Verträglichkeit, Pharmakokinektik und -Dynamik (Wie verhält sich z.B. der Blutspiegel über die Zeit). Geringe Zahl von Probanden, entweder gesunde, oder eng definierte Zielpopulation.
5. Phase II: Therapeutische Exploration. Erste Anwendung an einer geringen Zahl von Patienten. Ziel ist, Daten über Wirksamkeit, Dosierung und Nebenwirkungen zu bekommen.
6. Phase III: Therapeutische Bestätigung. Erprobung an großen Zahlen von Patienten. Ziel: Robuste Daten zu Wirksamkeit und Nebenwirkungen.
7. Zulassungsantrag. Es werden die Daten aus den Phasen 0 bis III vorgelegt und die zuständige Arzneimittelbehörde prüft diese: Wenn die Daten den Anforderungen an Umfang und Qualität genügen und der Nutzen der neuen Therapie die Risiken klar überwiegt, erfolgt die Zulassung.
8. Phase IV: Therapeutische Anwendung. Auch nach der Zulassung ist der Hersteller verpflichtet, sein Produkt im Markt weiter bezüglich Wirkung und Sicherheit zu beobachten. Das erfolgt durch Rückmeldungen aus der Ärzteschaft sowie durch weitere Studien.

Einen ausführlichen Artikel zum Entwicklungs- und Zulassungsverfahren findet Ihr hier, etwas ausführlichere Phasendefinitionen z.B. beim DIMDI.

Studienlage für BNT162b2

Der erste in Europa und den USA zugelassene Impfstoff trägt den schönen Namen BNT162b2. In den Nachrichten spricht man vom "Impfstoff von BioNTech und Pfizer". Wie oben dargestellt hat der Impfstoff die Phasen 0–III erfolgreich durchlaufen und die Daten haben die Zulassungsbehörde überzeugt. Nun ist es nicht so, dass wir deren Entscheidung blind vertrauen müssen, denn die Studien zum Impfstoff wurden veröffentlicht. Am spannendsten ist natürlich die Phase-III Studie und die wurde im renomierten New England Journal of Medicine publiziert: Polack, F.P. et al.. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. NEJM, December 10, 2020. (PMID: 33301246, DOI:10.1056/NEJMoa2034577).

Natürlich ist es nicht jedermanns Sache, sich durch einen trockenen Fachtext zu arbeiten und die Daten richtig zu interpretieren. Dazu gibt es eigentlich Fachleute. Aber Corona ist ein sehr öffentliches Thema und deshalb erkläre ich im Folgenden mal die groben Eckdaten des Artikels.

In der Zusammenfassung am Anfang ist die Studie charakterisiert als "[...] multinational, placebo-controlled, observer-blinded, pivotal efficacy trial [..]" und "[...] 43,448 received injections: 21,720 with BNT162b2 and 21,728 with placebo.". D.h.

• Die Studie wurde an Studienzentren in mehreren Ländern durchgeführt. Konkret waren es 152 verschiedene Kliniken, in den USA, der Türkei, Deutschland, Südafrika, Brasilien und Argentinien.
• Insgesamt wurden 43448 Probanden eingeschlossen, 21720 davon erhielten den Impfstoff, der Rest das Placebo, also eine Spritze ohne den Imfpstoff. Die Ergebnisse der beiden Gruppen zeigen dann, wie wirksam dieser ist und ob/welche spezifischen Nebenwirkungen es gibt.
• Die Beobachter, also die Leute, die die Studiendaten ausgewertet haben, wussten nicht, ob ein Patient echten Impfstoff, oder Placebo bekommen hat. Das ist wichtig, damit es zu keiner Verzerrung der Daten kommt, z.B. weil ein Forscher fest an die Wirkung glaubt.
• Ziel der Studie war v.a. die Untersuchung der Wirksamkeit.

Wie wurde die Wirksamkeit untersucht?

Wie schon oben gesagt, gab es zwei Gruppen: eine, die den echten Impfstoff bekam und eine Kontrollgruppe, die eine Spritze bekam, die aber keinen echten Impfstoff enthielt. Nach der Erstimpfung (Tag 0) gab es eine zweite Impfdosis nach drei Wochen (Tag 21). Diese beiden Gruppen wurden verglichen:

1. In Bezug auf die Wirksamkeit der Impfung.
2. In Bezug auf sogenannte "Adverse Events", also "schädliche Ereignisse", die nach der Impfung aufgetreten sind.

Die Kontrollgruppe ist sehr wichtig, weil natürlich auch "einfach so" jemand sterben, Fieber bekommen oder eine Schwellung entwickeln kann. Die Häufigkeit in der Kontrollgruppe sagt uns, wie oft diese Dinge auftreten, ohne dass der Impfstoff irgendwas damit zu tun hat.

Im ersten Punkt wurde die Frage untersucht, wieviele Probanden nach der Impfung eine COVID-19 Erkrankung bekommen. Als erkrankt wurde betrachtet, wer mindestens ein Symptom, wie Fieber, Husten, Geschmacksverlust etc. bekam und zum gleichen Zeitpunkt einen positiven PCR-Test auf Corona hatte.

Die Probanden bekamen also Ihre Injektionen (an Tag 0 und Tag 21) und wurden dann für ca. 3 Monate beobachtet. Das Ergebnis findet sich in Abbildung 3 des Artikels die ich hier unverändert wiedergebe (Copyright NEJM 2020):

Die Grafik zeigt auf der X-Achse den Zeitverlauf in Tagen ab der ersten Impfdosis. Auf der Y-Achse wird gezeigt, welcher Prozentsatz in der jeweiligen Gruppe an COVID-19 erkrankt ist. Die roten Kreise gehören zur Gruppe, die den echten Impfstoff bekam ("Verum-Gruppe"), die blauen Quadrate zur Placebo-Gruppe.

Betrachten wir zunächst die blaue Kontrollguppe: von 21686 Teilnehmern erkrankten im Laufe der betrachteten Zeit insgesamt 275 an COVID-19. In der Gruppe, die den echten Impfstoff bekommen hatte, waren es nur 50.

Noch ausgeprägter wird der Effekt, wenn wir nur den Zeitraum betrachten, ab dem die Impfung als abgeschlossen und wirksam betrachtet wird – also eine Woche nach der zweiten Dosis. In der Kontrollgruppe gab es 172 Erkrankungen, während es in der Verum-Gruppe nur 9 waren. D.h. in der Kontrollgruppe wurden fast 20 mal soviele Leute krank, wie in der Impfgruppe.

Die ausgefüllten Datenpunkte zeigen schwere Krankheitsverläufe. In der Placebo-Gruppe gab es 7 davon, in der Verum-Gruppe nur einen.

Gab es Adverse Events?

Auf Deutsch: sind irgendwelche Schadens-Ereignisse aufgetreten?

Ja. Z.B. sind 6 Personen gestorben. 4 davon hatten gar keinen Impfstoff bekommen. Sowas kommt halt vor, wenn man über 40000 Leute beobachtet. In einer Stadt dieser Größe sterben in 3,5 Monaten eine Handvoll Leute. Mit anderen Worten: es gibt keinen Hinweis darauf, dass jemand aufgrund der Impfung gestorben ist.

Aber es muss ja nicht gleich der Tod sein. In der Verum-Gruppe wurde bei ca. 25% der Probanden irgendeine Art von Ereignis registriert, in der Placebo-Gruppe waren es nur 12%. Nun umfasst die Kategorie "Any event" alles von Ohrläppchenjucken bis Todesfall und ist somit wenig hilfreich. Also schauen wir mal, wie es in der Kategorie "Serious event" aussieht, also schwereren Ereignissen. Darunter fallen alle Ereignisse, die eine Behandlung im Krankenhaus erfordern, und/oder bleibende Schäden hinterlassen. Insgesamt gab es 126 davon in der Verum-Gruppe und 111 in der Placebo-Gruppe. D.h. das hatte wohl nichts mit dem Impfstoff zu tun. Aber auch das wurde spezifisch von den Studienärzten abgefragt – sie mussten bei jedem Event angeben, ob sie einen Zusammenhang mit der Impfung sehen. Das war in der Verum-Gruppe 4 mal der Fall. In der Placebo-Gruppe nie. Z.B. konnten die Todesfälle konkreten Ursachen, wie bestehenden Herz-Kreislauferkrankungen zugeordnet werden, die unabhängig von der Impfung bestanden.

In Abbildung 2 kann man eine detailliertere Aufschlüsselung der Events sehen. Häufiger aufgetreten sind (grob absteigend nach Häufigkeit):

• Schmerzhafte Einstichstelle
• Schwächegefühl
• Kopfschmerzen
• Muskel- und Gelenkschmerzen
• Kältegefühl bis Schüttelfrost
• Rötung/Schwellung der Einstichstelle
• Durchfall

Mit anderen Worten, Ihr habt eine 25%-Chance mal einen Tag oder zwei unpässlich zu sein. Das kennt man auch von anderen Impfungen. Ich bekomme z.B. auf jede Tetanusimpfung erstmal einen Tag lang einen geschwollenen Oberarm und viele Kinder sind z.B. nach einer Sechsfachimpfung einen Tag lang "knatschig" und manche haben etwas Fieber.

Was bleibt offen?

Die Studie untersuchte den Effekt auf eine COVID-19 Erkrankung. Nicht untersucht wurde, inwieweit sich Geimpfte noch infizieren können ohne krank zu werden und ob sie dabei andere Menschen anstecken können. Das sind natürlich ebenfalls sehr spannende Fragen, aber insbesondere die Frage, ob Geimpfte noch Überträger sein können, erfordert mehr Zeit und evtl. auch Probanden, denn wir brauchen zunächst mal eine größere Zahl geimpfter Personen, die sich dennoch infizieren und dann noch jemanden anstecken. Ich bin sicher, jemand untersucht das gerade, aber es wird etwas länger dauern.

Bewertung

Was heißt das nun für uns?

• Eine Woche nach der zweiten Impfung besteht ein ziemlich guter Schutz vor COVID-19 Erkrankungen.
• Schwere Verläufe werden durch die Impfung erheblich seltener.
• Mit schwerwiegenden Schäden ist nicht wirklich zu rechnen.
• Leichtere "Events" sind relativ häufig.

Basierend auf diesen Daten kann ich die Entscheidung der Behörde gut nachvollziehen, dass der Nutzen weit über den Risiken liegt und der Impfstoff zugelassen werden kann.

Ich werde mich Impfen lassen, sobald ich die Möglichkeit dazu habe. Das wird aber noch etwas dauern, weil ich in Prioritätsgruppe 4 falle und aktuell nur Prio 1 geimpft wird und es dann entsprechend weiter nach unten geht.